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氟康唑作用及注意事項的可行性研究

來源: 更新日期:2019-04-23 15:56:13

報告內容

第一節  氟康唑注的簡介

氟康唑注射液,適應癥為在明確培養結果及其它實驗室檢查結果之前可開始進行治療;但是,一旦獲得上述結果,應相應調整抗感染治療方案。1.系統性念珠菌病包括念珠菌血癥,播散性念珠菌病和其它類型的侵入性念珠菌感染,侵入性感染包括腹膜、心內膜、眼、肺和尿路感染。可用于惡性腫瘤。重癥監護患者。接受細胞毒或免疫抑制治療,或有其它易感因素的念珠菌感染患者。2.隱球菌病包括隱球菌腦膜炎和其它部位的隱球菌感染(如肺部、皮膚)。可用于免疫功能正常的患者,艾滋病患者及器官移植或其它原因引起免疫功能抑制的患者。氟康唑可用于艾滋病患者隱球菌病的維持和治療,以防止其復發。3.粘膜念珠菌病包括口咽部、食道、非侵入性支氣管肺部感染,念珠菌菌尿癥,皮膚粘膜和口腔慢性萎縮性念珠菌病(牙托性口瘡)。可用于機體防御功能正常者和免疫功能缺陷患者的治療。可用于防止艾滋病患者口咽部念珠菌病的復發。4.經細胞毒化療或放療后惡性腫瘤易感者的真菌感染的預防。5.免疫功能正常者的地方性深部真菌病,球孢子菌病,類球孢子菌病,孢子絲菌病和組織胞槳菌病。(可行性研究

第二節  氟康唑作用及原理

在明確培養結果及其它實驗室檢查結果之前可開始進行治療;但是,一旦獲得上述結果,應相應調整抗感染治療方案。

1.系統性念珠菌病包括念珠菌血癥,播散性念珠菌病和其它類型的侵入性念珠菌感染,侵入性感染包括腹膜、心內膜、眼、肺和尿路感染。可用于惡性腫瘤。重癥監護患者。接受細胞毒或免疫抑制治療,或有其它易感因素的念珠菌感染患者。

2.隱球菌病包括隱球菌腦膜炎和其它部位的隱球菌感染(如肺部、皮膚)。可用于免疫功能正常的患者,艾滋病患者及器官移植或其它原因引起免疫功能抑制的患者。氟康唑可用于艾滋病患者隱球菌病的維持和治療,以防止其復發。

3.粘膜念珠菌病包括口咽部、食道、非侵入性支氣管肺部感染,念珠菌菌尿癥,皮膚粘膜和口腔慢性萎縮性念珠菌病(牙托性口瘡)。可用于機體防御功能正常者和免疫功能缺陷患者的治療。可用于防止艾滋病患者口咽部念珠菌病的復發。

4.經細胞毒化療或放療后惡性腫瘤易感者的真菌感染的預防。

5.免疫功能正常者的地方性深部真菌病,球孢子菌病,類球孢子菌病,孢子絲菌病和組織胞槳菌病。

藥理毒理

藥效學特性

氟康唑是一種新型的三唑類抗真菌藥之一,它是真菌甾醇合成的強效、特異性抑制劑。

口服和靜脈注射氟康唑對各種真菌感染動物模型有效。已證實氟康唑對條件致病真菌引起的感染有效,如念珠菌屬感染,包括免疫缺陷動物的系統性念珠菌病;新型隱球菌感染,包括顱內感染;小孢子菌屬和毛癬菌屬感染。氟康唑還對地方性真菌病動物模型有效,包括皮炎芽生菌感染;粗球孢子菌感染,包括顱內感染;莢膜組織胞漿菌等在正常動物和免疫功能抑制動物中引起的感染。

有報道,發生非白念珠菌念珠菌屬二重染時,由于念珠菌性(如克柔念珠菌)通常對氟康唑不敏感,對這些病例需采用其它抗真菌治療方案。

氟康唑對真菌的細胞色素P-450依賴酶具有高度特異性。氟康唑每日50毫克,連用28天,對男性的血漿睪丸酮濃度或育齡婦女的血漿類固醇濃度無影響。氟康唑每日200至400毫克,對男性健康志愿者的內源性類固醇水平或促腎上腺皮質激素刺激效應無明顯影響。與安替比林藥物相互作用的研究表明,單劑量或多劑量使用氟康唑50毫克不影響安替比林的體內代謝。

臨床前安全性資料

致癌作用:小鼠和大鼠分別按2.5、5或10毫克/公斤體重/日劑量(約為人體推薦劑量的2-7倍)口服氟康唑24個月,提示氟康唑無致癌作用。雄性大鼠接受5和10毫克/公斤體重/日氟康唑治療后,其肝細胞腺瘤發生率升高。

致畸作用:無論有代謝活性或無代謝活性的氟康唑,對4株鼠傷寒沙門菌和小鼠淋巴瘤L5178Y系統致畸試驗的結果均為陰性。體內細胞遺傳學研究(豚鼠骨髓細胞,隨后口服氟康唑)和體外研究(人體淋巴細胞暴露在濃度為1000微克/毫升的氟康唑中)的結果顯示,氟康唑無致染色體突變作用。

對生育力的損害:雖然口服氟康唑20毫克/公斤體重可輕度延遲大鼠的分娩過程,但雄性和雌性大鼠分別接受口服氟康唑5、10或20毫克/公斤體重/日劑量治療,或每日胃腸外給予5、25或75毫克/公斤體重治療,本品不影響其生育力。在大鼠圍產期靜脈注射氟康唑5、20和40毫克/公斤體重的研究中觀察到,一些雌鼠接受20毫克/公斤體重(接近人體推薦劑量的5-15倍)和40毫克/公斤體重后出現難產和延遲分娩,而在接受5毫克/公斤體重后則未發生上述情況。在這些劑量下,分娩的紊亂可表現為死胎數量輕度增加和存活新生鼠數量減少。大劑量氟康唑對大鼠分娩的影響與其對該種群特異性的降低雌激素水平的特性有關。在接受氟康唑治療的婦女中尚未觀察到這種激素水平的變化(參見藥效學特性)。

藥代動力學

氟康唑靜脈注射與口服的藥代動力學特性相似。氟康唑口服吸收良好,且血漿濃度(和系統生物利用度)可達同劑量藥物靜脈給藥后濃度的90%以上。口服吸收不受進食影響。禁食條件下,服用氟康唑后0.5-1.5小時血漿濃度達峰值,血漿消除半衰期接近30小時。血漿濃度與給藥劑量成正比。氟康唑每日一次給藥4-5天后,可達到其穩態濃度的90%。

給予氟康唑飽和劑量(第一天),即相當于每日常規劑量的2倍后,其血漿濃度可在第二天接近其穩態濃度的90%。表觀分布容積接近體內水分總量。氟康唑的血漿蛋白結合率低(11-12%)。

研究顯示,氟康唑能夠很好地滲透到各種體液中。氟康唑在唾液和痰液中的濃度與血漿濃度相近。在真菌性腦膜炎患者的腦脊液中,氟康唑濃度約為同時間血漿濃度的80%。

氟康唑在皮膚角質層、表皮真皮層和分泌的汗液中可達到高濃度,甚至超過其血清濃度。氟康唑可在角質層中蓄積。氟康唑50毫克,每日一次,用藥12天后,其濃度為73微克/克,停藥7天后,其濃度仍為5.8微克/克。氟康唑150毫克,每周一次,用藥第7天,藥物在角質層中的濃度為23.4微克/克,第二次服藥7天后,藥物濃度仍達7.1微克/克。

氟康唑150毫克,每周一次,連用4個月后,在正常人和患者指甲中的濃度分別為4.05微克/克和1.8微克/克;并且在治療結束6個月后仍可在指甲中檢測到氟康唑。

氟康唑的主要排泄途徑為腎臟,接近80%劑量的藥物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率與肌酐清除率成正比。未發現血循環中有氟康唑的代謝產物。

氟康唑的血漿消除半衰期長,因此可用單劑量治療陰道念珠菌病,每日一次和每周用藥治療其它適應癥。

一項研究比較了氟康唑兩種制劑單劑量服用100毫克后的唾液及血藥濃度,即口服膠囊及混懸液含漱并在口腔內保留2分鐘吞服。在氟康唑混懸液攝入后5分鐘可觀察到藥物在唾液中達到峰濃度,此濃度超過氟康唑膠囊口服后4小時藥物在唾液中所達到峰濃度的182倍。約4小時后,服用兩種制劑者唾液中氟康唑的濃度相近。氟康唑混懸液在唾液中的平均藥時曲線下面積(AUC0-96)明顯超過膠囊。從唾液和血漿的藥代動力學參數來看,兩種劑型的藥物消除率無明顯不同。

第三節 氟康唑的注意事項

肝功能不全患者應慎用氟康唑。

偶有患者在使用氟康唑后出現嚴重肝毒性,包括致死性肝毒性,主要發生在有嚴重基礎疾病或情況者。尚未觀察到患者使用氟康唑后出現的肝毒性與其每日用藥量、療程、性別和年齡有關。停用氟康唑后,其肝毒性通常是可逆的。氟康唑使用過程中肝功能異常的患者,應密切監查患者有無更嚴重肝損害發生。如患者的臨床癥狀和體征提示出現了與使用氟康唑可能相關的肝損害,應停用氟康唑。氟康唑治療過程中,偶有患者出現剝脫性皮膚反應,如斯一約綜合征及中毒性表皮壞死溶解等。艾滋病患者更易對多種藥物發生嚴重的皮膚反應。如在淺部真菌感染患者服用氟康唑后出現皮疹,應停藥。如侵入性/系統性真菌感染患者出現了皮疹,應對其嚴密監查,一旦出現大泡性損害或多形性紅斑,應立即停用氟康唑。

服用氟康唑(每日劑量〈400毫克)的患者同時應用特非那定時應予以嚴密監查(參見【藥物相互作用】)。

與其它唑類抗真菌藥相仿,偶有患者服用氟康唑后發生過敏的報道。

某些唑類抗真菌藥包括氟康唑,與心電圖中QT間期延長有關。對使用氟康唑的患者進行上市后安全性監測發現,極少數病例報道有QT間期延長和尖端扭轉型室速。這些報道包括伴有多種復雜的危險因素(如:器質性心臟病、電解質紊亂及可能導致上述情況的合并用藥)的危重病例。

已有潛在引起心律失常病情的患者,應慎用氟康唑。

腎功能不全患者應慎用氟康唑。

氟康唑為CYP2C9 的強效抑制劑和CYP3A4 的中效抑制劑。使用氟康唑治療的患者,如同時使用經CYP2C9 及CYP3A4 代謝且治療窗較窄的藥物時需密切監測( 參見【藥物相互作用】)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期用藥

針對數百名孕婦的資料顯示, 妊娠前三個月應用氟康唑單劑或重復給藥, 劑量低于每天200 mg 時, 未對胎兒造成不良影響。

有報道患球孢子菌病的母親接受了大劑量氟康唑( 每日400 至800 毫克) 3個月或超過3 個月的治療后, 嬰兒出現了多處先天性異常。這些異常是否與使用氟康唑有關尚不清楚。對動物胎仔的不良反應只有在大劑量用藥并產生母體毒性時才能發生。氟康唑劑量為5 或10 毫克/公斤體重時對動物胎仔無影響; 在劑量為25 和50 毫克/公斤體重或更高劑量時,可觀察到胎仔解剖學變異(多肋,腎盂擴張)及骨化延遲。在劑量為80 毫克/公斤體重( 約為人體推薦劑量的20-60 倍)至320 毫克/公斤體重范圍時,可引起大鼠胚胎致死數增加并引起胎仔異常,其中包括波狀肋、腭裂和面顱骨骨化異常。這些作用與大鼠雌激素合成受到抑制有關,而且可能是已知的雌激素水平降低對懷孕、器官形成和分娩過程的影響所致。

除非患者患有嚴重的、甚至威脅生命的真菌感染, 并且預期治療的益處超過對胎兒潛在的危害時, 可考慮使用氟康唑, 否則妊娠婦女應避免使用本品。

哺乳期用藥

氟康唑在乳汁中的濃度與其血漿濃度相似,因此不推薦哺乳期婦女使用本品。

兒童用藥

與成人感染相似,療程應根據治療后的臨床和真菌學反應而確定。兒童每日最高劑量不應超過成人每日最高劑量。氟康唑應每日一次給藥。

粘膜念珠菌病,氟康唑每日推薦劑量為3 毫克/公斤體重。為能更迅速的達到穩態濃度, 第一天可給予6 毫克/公斤體重飽和劑量。

系統性念珠菌病和隱球菌感染, 根據疾病的嚴重程度, 每日推薦劑量為6 至12 毫克/公斤體重。

防止艾滋病患兒隱球菌腦膜炎復發:氟康唑推薦劑量6 mg/kg,每日一次。

為防止免疫功能缺陷患兒經細胞毒化療或放療出現中性粒細胞減少后發生真菌感染的危險, 根據中性粒細胞減少的嚴重程度和時間長短,氟康唑的劑量應為每日3-12 毫克/公斤體重( 參見【用法用量】中成人用藥部分, 對腎功能受損的患兒參見腎功能受損患者用藥部分)。

年齡不大于4 周患兒用藥

氟康唑自新生兒體內排出緩慢。不大于2 周的患兒劑量可按年長小兒, 但應每72 小時給藥一次。出生后3-4 周的患兒,給予相同劑量,每48 小時給藥一次。

 

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